一、藥物制成劑型的意義

1、藥物制劑制備工藝的重要性

（1）藥物制劑是依據藥典或藥政部門批準的質量尺度，將藥物制成適合臨床需要的劑型。藥物制劑生產歷程是在GMP律例指導下涉及藥品生產的各規(guī)范操作單元有機團結作業(yè)的歷程。相同的藥物制劑可以由于選擇的工藝門路或工藝條件差別而對藥物制劑的療效、穩(wěn)定性發(fā)生影響。一方面，藥物制劑歷程質料藥物的晶型、藥物粒子巨細等可以直接影響藥物體內釋放，進而影響藥物體內吸收，影響療效。例如抗真菌藥物灰磺霉素，制成通俗片劑藥物經由一樣平常破壞成細粉后舉行制粒壓片，吸收少、療效低，舉行微粉化（粒徑5μm）處置，溶出快，生物利用度高，療效好；  

（2）另一方面，由于生產工藝差別而使操作單元有所差別，也可能影響藥物制劑質量及進入人體后的釋放。例如螺旋藻片劑，由于質料中含有大量黏液細胞，接納一樣平常靜態(tài)干燥后，難破壞，同時壓片時流動性差，易發(fā)生粘沖，造成外觀不佳，劑量禁絕，而接納質料直接噴霧干燥制成粉末，加乳糖直接壓片，流動性好，片面佳。再有生產歷程工藝條件控制也直接影響藥物制劑的質量。

二、藥物制劑生產歷程實行GMP的重要性

1、藥品質量的重要性

藥品是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調治人的心理性能，并劃定有順應癥或者功效主治、用法用量的物質。藥品是關系人民生命安危的特殊商品，具有一樣平常商品所沒有的特征，就是表現(xiàn)出質量極其重要性。質量好的藥品，可以治病救人，劣質的藥品，輕則貽誤病情，重則危及生命。國家通過執(zhí)法對藥品質量舉行嚴酷控制，以保證及格藥品應用人體。及格藥品必須到達：

（1）平安性  表現(xiàn)在患者使用藥品以后，不良反應小，毒副作用小。

（2）有效性  表現(xiàn)在病患者使用藥品后，對疾病能夠起到治療作用。

（3）穩(wěn)定性  表現(xiàn)在藥品在有效期內，能夠保持穩(wěn)定，相符國家劃定要求。

（4）均一性  表現(xiàn)在藥品的每一個最小使用單元身分含量是均一的。

（5）合法性  藥品的質量必須相符國家尺度，只有相符法定尺度并經批準生產或入口、產物磨練及格，方可銷售、使用。

藥品生產是指將質料加工制備成能供醫(yī)療應用的形式的歷程。藥品生產是一個十分復雜的歷程，從質料進廠到制品制造出來并出廠，涉及許多生產環(huán)節(jié)和治理，任何一個環(huán)節(jié)疏忽，都有可能導致藥品質量的不及格。保證藥品質量，必須在藥品生產全歷程舉行控制和治理。

2、GMP簡介

（1） GMP的發(fā)生和生長

GMP是英文“Good  Manufacturing  Practice”的縮寫。中文譯為“藥品生產質量治理規(guī)范”也稱“優(yōu)越的生產規(guī)范”。

（2）我國GMP推進歷程

（3）GMP主要內容

GMP是指從賣力藥品質量控制的職員和生產操作職員的素質到藥品生產廠房、設施、裝備、生產治理、工藝衛(wèi)生、物料治理、質量控制、制品儲存和銷售的一套保證藥品質量的科學治理體系。其基本點是保證藥品質量，防止差錯、混淆、污染和交織污染。

其基本內容包羅制藥企業(yè)機構設立和職員素質、廠房、設施、裝備、物料、衛(wèi)生、驗證、文件、生產治理、質量治理、產物銷售與收回、投訴與不良反應講述等。GMP適用藥品生產的全歷程、質料藥生產中影響制品質量的要害工序。主要的內容歸納綜合起來有以下幾個方面，要有：

合適的―――――生產廠房、設施、裝備

合適的―――――原輔料和包裝質料

經由驗證的―――生產方式和生產工藝

訓練有素的―――生產職員、治理職員

完善的―――――售后服務

嚴酷地―――――治理制度

3、制劑生產與GMP

GMP對廠房與設施、裝備要求

廠房、設施與裝備是藥劑生產的手段和物質基礎。在廠房的設計、設施、裝備設計和選型中要嚴酷按GMP規(guī)范要求，以確保其能順應藥品生產操作和治理特點，知足工藝、衛(wèi)生及環(huán)境要求，保證生產藥品質量。

（1）廠址選擇

新建藥廠或易地革新項目均需舉行此項事情。選擇時嚴酷按國家的有關劃定、規(guī)范執(zhí)行，遵照有利生產、利便生涯、節(jié)約投資、環(huán)保等原則，廠址應設在自然環(huán)境好、水源足夠、水質相符要求、空氣污染小、動力供應保證、交通便利、相宜久遠生長的區(qū)域。設置有潔凈室（區(qū)）的廠房與交通主干道間距宜在50m以上。

（2）廠區(qū)總體設計

    GMP第八條明確指出，廠區(qū)、行政、生涯和輔助區(qū)總體結構合理，不得相互故障?？傮w原則是：流程合理，衛(wèi)生可控，運輸利便，門路規(guī)整，廠容雅觀。

潔凈廠房和與之相關的修建組成生產區(qū)，一樣平常生產區(qū)廠房、倉儲、鍋爐房、三廢處置站等組成輔助區(qū)，辦公樓等行政用房、食堂、通俗浴室等生涯設施組成行政和生涯區(qū)。各區(qū)結構和設置，除相符響應功效要求外，還應做到劃分明確，易于識別，距離清晰，銜接合理，組合利便，而且所占面積比例適當。

（3）生產廠房結構

生產廠房包羅一樣平常生產區(qū)和有空氣潔凈級別要求的潔凈室（區(qū)），應相符GMP要求。一樣平常遵照以下原則：

   1）廠房按生產工藝流程及所要求的潔凈級別合理結構，做到人流、物流離開，工藝流通，不交織，不相互故障。

   2）制劑車間除具有生產的各工藝用室外，還應配套足夠面積的生產輔助用室，包羅有質料暫存室（區(qū)）、稱量室、備料室，中心產物、內包裝質料、外包裝質料等各自暫存室（區(qū)）、潔具室、工具洗濯間、工具存放間，事情服的洗滌、整理、保管室，并配有制水間，空調機房，配電房等。高度一樣平常2.7米左右。

  3）在知足工藝條件的前提下，潔凈級別崎嶇房間按以下原則部署：

①潔凈級別高的潔凈室（區(qū)）宜部署在職員較少到達的地方。

   ②差別潔凈級別要求的潔凈室（區(qū)）宜按潔凈級別品級要求的崎嶇由里向外部署，并保持空氣潔凈級別差別的相鄰房間的靜壓差大于5Pa，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應大于10 Pa，并有指示壓差的裝置。

    ③空氣潔凈級別相同的潔凈室（區(qū)）宜相對集中。  

④除特殊劃定外，一樣平常潔凈室溫度控制在18℃-26℃，相對濕度45－65％。

（4）廠房設施

1）廠房應有職員和物料凈化系統(tǒng)。

2）潔凈室內安裝的水池、地漏不得對藥物發(fā)生污染。

    3）潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間應設置緩沖設施，人流、物流走向合理。

4）廠房需要時應有防塵裝置。

5）廠房應有防止昆蟲和其他動物進入的設施。

（5）．制劑生產裝備

    裝備是藥品生產中物料投入到轉化成產物的工具和載體。藥品質量的最終形成通過生產而完成，也就是藥品生產質量的保證很大程度上依賴裝備系統(tǒng)的支持，故而裝備的設計、選型、安裝顯得極其重要，應知足工藝流程，利便操作和維護，有利于潔凈，具體要求有：

1）裝備的設計、選型、安裝應相符生產要求，易于洗濯、消毒和滅菌，便于生產操作和維護、調養(yǎng)，并能防止差錯和削減污染。

2）裝備內外面平整、滑膩，無死角及砂眼，易于洗濯、消毒和滅菌，耐腐蝕，不與藥物發(fā)生化學反應，不釋放微粒，不吸附藥物，消毒和滅菌后不變形、不變質，裝備的傳動部件要密封優(yōu)越，防止?jié)櫥汀⒗鋮s劑等泄露時對質料、半制品、制品和包裝質料造成污染。

3）生產中發(fā)塵量大的裝備（如破壞、過篩、夾雜、干燥、制粒、包衣等裝備）應設計或選用自身除塵能力強、密封性能好的裝備，需要時局部加設防塵、捕塵裝置設施。

4）與藥物直接接觸氣體（干燥用空氣、壓縮空氣、惰性氣體）均應設置凈化裝置，凈化后氣體所含微粒和微生物應相符劃定空氣潔凈度要求，排放氣體必須過濾，出風口應有防止空氣倒灌裝置。

    5）純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染。貯罐和運送管道所選質料應無毒、耐腐蝕。管道的設計和安裝應制止死角、盲管。貯罐和管道應劃定洗濯、滅菌周期。

    6）對傳動機械的安裝應增添防震、消音裝置，改善操作環(huán)境，一樣平常做到動態(tài)測試時，潔凈室內噪聲不得跨越70dB。

    7）凡生產、加工、包裝下列特殊藥品的裝備必須專用：

    8）制藥裝備安裝、調養(yǎng)操作，不得影響生產及質量（包羅距離、位置、裝備控制事情臺的設計等應相符人體工程學原理）。

    9）制藥裝備應定期舉行洗濯、消毒、滅菌，洗濯、消毒、滅菌歷程及檢查應有紀錄并予以保留。無菌裝備的洗濯，尤其是直接接觸藥品的部位必須滅菌，并標明滅菌日期，需要時要舉行微生物學磨練。經滅菌的裝備應在三天內使用。某些可移動的裝備可移到洗濯區(qū)舉行洗濯、滅菌。統(tǒng)一裝備延續(xù)加工統(tǒng)一無菌產物時，每批之間要洗濯滅菌；統(tǒng)一裝備加工統(tǒng)一非滅菌產物時，至少每周或每生產三批后要按洗濯規(guī)程周全洗濯一次。

    10）裝備的治理

    藥品生產企業(yè)必須配備專職或兼職裝備治理職員，賣力裝備的基礎治理事情，確立健全響應的裝備治理制度。

①所有裝備、儀器儀表、衡器必須掛號造冊，內容包羅生產廠家、型號、規(guī)格、生產能力、技術資料（說明書，裝備圖紙，裝配圖，易損件，備品清單）。

②應確立動力治理制度，對所有管線、隱藏工程繪制動力系統(tǒng)圖，并有專人賣力治理。

③裝備、儀器的使用，應指定專人制訂尺度操作規(guī)程（SOP）及平安注重事項，操作職員需經培訓、審核，審核及格后方可操作裝備。

    ④要制訂裝備調養(yǎng)、檢驗規(guī)程（包羅維修調養(yǎng)職責、檢查內容、調養(yǎng)方式、設計、紀錄等），檢查裝備潤滑情形，確保裝備經常處于完好狀態(tài)，做到無跑、冒、滴、漏。

GMP車間潔凈度等級標準

GMP潔凈車間空氣潔凈度等級，“藥品生產質量管理規(guī)范”（GMP）中規(guī)定：藥品生產的潔凈廠房內的生產環(huán)境參數(shù)如：溫度和相對濕度以及壓差等均是由生產工藝決定的，一般溫度為18℃~24℃，相對濕度為45%~65%。在“藥品生產質量管理規(guī)范”（GMP）的實施指南中規(guī)定

,（1）為食品生產提供必須遵循的組合標準； （2）為監(jiān)督檢查提供依據； （3）為建立國際食品標準提供基礎； （4）認識食品加工的特殊性，提高責任心，消除生產中的不良習慣； （5）便于食品的國際貿易； （6）使企業(yè)對原輔料、包裝材料嚴格要求； （7）有助于企業(yè)采用新技術、新設備，保證食品質量。 ,

⑤調養(yǎng)、檢驗的紀錄應確立檔案并由專人治理，裝備安裝、維護、檢驗的操作不得影響產物的質量。

⑥不及格的裝備若有可能應搬出生產區(qū)，未搬出前應有顯著標志。

制劑生產的設施與裝備應定期舉行驗證，以確保生產設施與裝備始終能生產出相符預定質量要求的產物。

  

 GMP對生產衛(wèi)生要求

    “衛(wèi)生”在GMP中是指生產歷程中使用的物料和產物以及歷程保持潔凈。包羅：環(huán)境衛(wèi)生，工藝衛(wèi)生，職員衛(wèi)生。

    實行GMP的基本目的就是為了防止差錯、混淆、污染和交織污染，保證藥品質量。在GMP中，可以以為“當一個藥品中存在有不需要的物質或當這些物質的含量跨越劃定限度時，這個藥品受到了污染”。憑據污染泉源差別，可將其分為灰塵污染、微生物污染、遺留物污染。

灰塵污染是指產物因混入其它塵粒變得不純凈，包羅灰塵、污物、棉絨、纖維及人體身上脫落皮屑、頭發(fā)等。

微生物污染是指由微生物及其代謝物所引起的污染。

    遺留物污染是指生產中使用設施裝備、用具、儀器等潔凈不徹底致使上次生產的遺留物對藥品生產造成污染。

    無論是以上哪一種污染，都是需要通過一定介質舉行流傳，主要是：

①空氣  空氣中含有灰塵，進入生產歷程每個角落，對產物發(fā)生污染。

②水  水是制藥歷程不能缺少的物質，又是微生物生計必須物質，由于水泉源差別、處置欠妥、運送等對產物造成污染。

③外面  生產歷程使用種種設施、裝備、用具、儀器等存在外面。

④職員  人是藥品生產的操作者，天天生產操作必須進入潔凈操作間，對各生產設施裝備、用具、儀器舉行操作及使用，人自己就是一個帶菌體和微粒發(fā)生源，以是人是污染最主要的流傳媒介。

1．生產操作間衛(wèi)生

生產操作間應保持潔凈，并針對各潔凈級別的具體要求制訂響應潔凈尺度。所用潔凈劑及消毒劑應經由質量保證部門確認，潔凈及消毒頻率應能保證響應級別室的衛(wèi)生環(huán)境要求，潔凈和消毒可靠性應舉行需要驗證。

    （1）進入有潔凈級別要求的操作間的空氣應經由凈化，GMP附錄對藥品生產廠房的潔凈級別要求作出了明確劃定。藥品生產潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度劃分為四個級別（參見表1-1），潔凈室環(huán)境應定期監(jiān)測，監(jiān)測點一樣平常設在潔凈級別差別的相鄰室、有潔凈級別要求和沒有潔凈級別要求的室外、憑據工藝要求對藥品質量有影響的要害崗位，并定期對空氣濾過器舉行潔凈（參見表1-2），確?？諝鉂崈舳认喾a要求。種種藥品生產環(huán)境對應的空氣潔凈度級別見表1-3、表1-4。

表1-1   潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度級別

 

表1-2   空氣過濾器洗濯替換周期表

表1-3   非無菌藥品及質料藥生產環(huán)境的空氣潔凈度級別

表1-4   無菌藥品及生物制品生產環(huán)境的空氣潔凈度級別

（2）事情場所的墻壁、地面、天花板、桌椅、裝備及其他操作工具外面應舉行潔凈和消毒，潔凈頻率取決于該區(qū)衛(wèi)生級別及生產活動情形，憑據環(huán)境監(jiān)控效果確定潔凈次數(shù)及憑據現(xiàn)實情形做出適當調整（參見表1-5）。

表1-5   事情場所潔凈次數(shù)

（3）潔具和潔凈劑

每個潔凈區(qū)配備各自潔凈裝備，潔凈裝備應貯藏在有劃定潔凈級別的專用房間，房間應位于響應級別潔凈區(qū)內并有顯著符號。進入潔凈區(qū)潔凈用具均需舉行滅菌，潔凈用具應按劃定舉行洗濯、消毒，一樣平常做到：

① 1萬級/10萬級：每次用潔凈劑洗滌、干燥、消毒后裝好備用；

② 100級：每次用潔凈劑洗滌、干燥、高壓滅菌包裝好備用。

消毒是指用物理或化學等方式殺滅物體上或介質中的病源微生物的滋生體的歷程。消毒劑是指用于消毒的化學藥品。

    廠房、裝備、用具選用消毒劑原則：

① 使用條件下高效、低毒、無腐蝕性、無特殊臭味和顏色；

② 紕謬裝備、物料發(fā)生污染；

③ 消毒濃度下，易溶或混溶于水，與其他消毒劑無配伍禁忌；

④ 能保障使用者平安與康??；

⑤ 價廉、泉源廣。

使用消毒劑應注重：

① 消毒劑濃度與現(xiàn)實消毒效果密切相關，應按劃定準確配制；

② 稀釋的消毒劑應存放于潔凈容器內，儲存時間不應跨越儲存期；

③ 100級潔凈室及無菌操作室內應使用無菌消毒劑及潔凈劑；

④ 為制止發(fā)生耐藥菌株，保證消菌效果，應定期替換消毒劑品種；

⑤ 定期對消毒劑消毒效果舉行驗證。

表1-6   常用消毒劑列表

用環(huán)氧自流平地面房間不宜使用酚類消毒劑

空氣消毒還可以使用臭氧

   （4）潔凈區(qū)各氣閘及所有閉鎖裝置應完好，兩側門不能同時打開。事情時門必須關緊，只管削減收支次數(shù)。所有用具、容器、裝備、工具需用不產塵的質料制作，并按劃定程序舉行潔凈、消毒后方可進入潔凈區(qū)。

   （5）紀錄用紙、筆需經潔凈、消毒程序后方可帶入潔凈區(qū)，所用紙筆不產塵，不能用鉛筆、橡皮、鋼筆，而應用圓珠筆，潔凈區(qū)內不設告示板、紀錄板。

   （6）生產歷程中發(fā)生的廢棄物應實時裝入潔凈的不產塵的容器或袋中，密閉放在潔凈區(qū)內指定地址，并按劃定在事情竣事后將其實時清理出潔凈區(qū)。

   （7）潔凈區(qū)空調宜延續(xù)運行，事情間歇時空調應做值班運行，保持室內正壓，并防止室內結露。

   （8）潔凈室不得放置三班生產，天天必須有足夠的時間用于潔凈與消毒。替換品種要保證有足夠的時間間歇、清場、潔凈與消毒。

仿制藥論壇

最新動態(tài)，最新律例

專業(yè)與時尚并存